临床急需罕见病新药：中国批准首个佝偻病靶向药物

中国也有治疗X连锁低磷性佝偻病靶向药了！

2021年1月15日，协和麒麟宣布其治疗X连锁低磷性佝偻病(XLH)的靶向药物麟平(布罗索尤单抗)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。这是全球第一款，也是中国首个获批靶向成纤维细胞生长因子23(FGF23)的重组全人源单克隆 IgG1 抗体，是XLH治疗领域的全新里程碑。

此次麟平(布罗索尤单抗)在中国正式获批上市，将填补国内XLH临床治疗的空白。该药也于2019年被列入临床急需境外新药名单，同时被国家药品监督管理局审评中心(CDE)纳入优先审评。

上海市罕见病防治基金会理事长、中国罕见病联盟副理事长李定国教授指出，麟平顺利在国内获批将给X连锁低磷性佝偻病罕见病患者带来了福音和新的希望。

不过，与其他罕见病一样，X连锁低磷性佝偻病患者也面临诊断难、治疗难、负担重三大难题，其中，负担重的问题目前显得尤为突出。在上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林看来，医改应当通过不断优化资源配置、完善医保基金的支付范围，综合利用医疗救助和发挥商业保险的作用，逐步将的确有临床疗效的“超高值罕见病药物”纳入报销范围。

实际上，关于罕见病患者用药问题，国家一直给予高度关注，2020年12月国家医保谈判有7种罕见病药物进入医保。此外，在2021年1月15日召开的国务院常务会议明确提到：研究对治疗罕见病的“孤儿药”采购作出特殊安排，这对罕见病患者及药企来说是巨大利好消息。

首个获批佝偻病靶向药物

低磷性佝偻病是一组由于遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性罕见疾病，具有较高的致残、致畸率，被纳入《罕见病诊疗指南(2019年版)》第51号罕见病。X连锁低磷性佝偻病(XLH)是低磷性佝偻病最常见的一种，约占遗传性低磷性佝偻病80%。

XLH是X连锁显性遗传疾病，由PHEX基因突变功能缺失，导致成纤维细胞生长因子23(FGF23)产物过量引起，是一种罕见的遗传性慢性进行性骨骼肌肉疾病，患病率约为1/20000~1/60000 。

麟平(布罗索尤单抗)为FGF23全人源单克隆抗体，可通过直接与FGF23结合从而抑制下游信号通路，增加肾脏重吸收磷，通过增加血清活性维生素D水平以促进肠道吸收磷，最终改善骨骼矿化和减少骨骼疾病，实现XLH的精准靶向治疗。

布罗索尤单抗此前在美国被FDA授予突破性疗法认定以及孤儿药资格，并已获批治疗6个月及以上儿童和成年人的X连锁低磷血症、肿瘤诱导的骨软化症(TIO)患者，是首个获得FDA批准治疗这两种疾病的创新药物，也是第一个被批准治疗肿瘤无法定位或根治性切除的TIO患者的药物，目前在美国、欧洲、日本均已上市。

与此同时，布罗索尤单抗的有效性和安全性也得到了证实。2018年包括耶鲁大学医学院在内的多个研究中心进行了布罗索尤单抗(Burosumab)治疗成人XLH的3期临床试验，有效性和安全性得到了验证 ，2019年Lancet发表了一项关于儿童XLH的随机、多中心、活性对照、开放标签的3期临床试验，相比于传统治疗组，布罗索尤单抗显著提高血清磷水平，改善佝偻病严重程度，安全性也进一步得到了证明 。

针对X连锁低磷佝偻病，长期以来国内无有效治疗药物，为满足迫切的临床治疗需求，麟平(布罗索尤单抗)于2019年被列入《第二批临床急需境外新药》名单；同时被国家药品监督管理局审评中心(CDE)纳入优先审评。

上海市罕见病防治基金会理事长、中国罕见病联盟副理事长李定国教授指出，目前，全世界已知的罕见病约有7000种，但其中只有约6%的罕见病有药可治。 “此次国家临床急需境外新药名单中的低磷性佝偻病特效药物麟平顺利在国内获批上市，这给罕见病患者带来了福音和新的希望。”

据了解，除了麟平 (布罗索尤单抗)外，2018年协和麒麟立美芙(布罗利尤单抗)，也被列入临床急需境外新药名单，该药于2020年6月获得国家药品监督管理局批准，用于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。

资料显示，协和麒麟是日本协和麒麟株式会社在中国成立的独资企业，集药品开发、生产及销售为一体。目前以肾脏病、癌症为核心领域，主要产品有惠尔血、利血宝和盖平，目前拥有重组人粒细胞刺激因子注射液、重组人促红素注射液等基因工程药品生产技术，同时还拥有盐酸西那卡塞片、盐酸贝尼地平片等药品及部分体外诊断试剂的生产、分包装及销售权。

诊断难、治疗难、负担重三大难题

与其他罕见病一样，X连锁低磷性佝偻病患者家庭也面临三大难题，即诊断难、治疗难、负担重。

诊断难是很多罕见病所面临的共性问题。中华医学会儿科学分会副主任委员罗小平教授指出，XLH患者延迟诊断的主要原因是因为临床医生对低磷性佝偻病的认识不足。据了解，目前临床医生常常把XLH与缺钙，缺维生素D等导致的佝偻病相混淆，造成漏诊或误诊。

治疗难是医生和患者需要面临的第二大难题。医学界将XLH治疗的根本目标设定为纠正骨骼畸形，改善佝偻病或骨软化症。以往，由于缺乏有效的特异性药物，绝大多数患者得不到行之有效的治疗，只能采用对症治疗的方式。比如，通过口服磷剂和活性维生素D进行治疗，或者进行手术治疗，但效果均有限，同时存在肾钙质沉积症、高尿钙症以及继发性甲状旁腺功能亢进等并发症的风险。

与此同时，XLH是一种致残、致畸的罕见病，在儿童早期即发病，患者成年后往往会丧失工作能力，并需要家庭人员的照顾和看护，增加家庭的经济负担。不仅如此，XLH又是一种遗传病，会遗传给下一代，此前有报道称，一家有6例低磷性佝偻病患者。

实际上，罕见病患者通常面临无药可医、负担沉重的现状，需要“医+药+保”多方合作，提高诊疗水平，推进新药研发，完善医疗保障。1月15日国务院常务会议也提到：研究对治疗罕见病的“孤儿药”采购作出特殊安排，这对药企来说是巨大利好消息。

罗小平教授认为，对于XLH的诊疗，早发现、早诊断、早治疗是非常重要的。“需要学会、专家、患者多方面协作，也需要各个不同科室、领域的医务工作者互相支持，通力合作，促进并提高医生的诊治水平，逐步实现XLH乃至其他罕见病的早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标。”

罗小平建议依托学会平台制定诊疗规范，组织开展培训和学术会议，搭建广泛的罕见病研究协作组及多学科诊疗团队，进行相对集中的诊疗和双向转诊。

在上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林看来，罕见病患者因人数稀少而社会关注较少，也面临更突出的“看病难、看病贵”问题。目前国家对于“超高值罕见病药物”的报销还属于医保空白，这会使罕见病患者们面临着无法承受的疾病负担和经济压力，因此像罕见病这样的重大疾病要优先保障。

金春林认为，医改应当通过不断优化资源配置、完善医保基金的支付范围，综合利用医疗救助和发挥商业保险的作用，逐步将的确有临床疗效的“超高值罕见病药物”纳入报销范围，应该而且必须包括那些患者真正有需要、产生高价值的治疗药物，切实解决病人因病致贫或沉重的疾病经济负担。