华中科技大学团队发现阿兹海默症患者的记忆“开关”

数据显示，中国是全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家，预计到2050年患病人数将超过4000万。日前发布的国内首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，以家庭为主的养老模式在一定程度上掩盖了国内阿尔茨海默病的严重性。80.12%的照护者不得不一直看护患者，且照护者自身的身心健康也受到影响。提高全社会对于阿兹海默症的关注和了解非常必要。

阿尔茨海默病(AD)患者中早期阶段就已经出现突触丢失和突触功能障碍，而突触是形成学习记忆最为关键的单元结构。在此前的研究当中，微RNAs(miRNAs)的异常调控已被证实与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关，但在AD中发现的大多数异常表达的miRNAs不受突触活动的调节。

日前，华中科技大学脑研究所、基础医学院病理生理系朱铃强教授、鲁友明教授研究团队发现了导致AD记忆混乱的罪魁祸首miRNA——miR-135a-5p/Rock2/Add1。这一miRNA的功能障碍会导致导致AD小鼠模型的记忆/突触紊乱。

(miR-135a-5p/Rock2/Add1信号介导AD的突触/记忆损伤，图片摘自参考论文)

研究人员对AD模型小鼠的海马组织中与突触活性相关的miRNA进行筛选，发现在12月龄AD模型小鼠中miR-136-3p， miR-19a-3p， miR-125b-5p， and miR-26a-5p 表达上调，只有miR-135a-5p下调。

从时间维度上来说，miR-135a-5p的这种下调从6月龄就开始存在了，只是在9月龄的模型小鼠中miR-135a-5p下调更为明显。此外AD患者海马组织样本中也发现miR-135a-5p下调，这表明这类RNA参与调控AD疾病的早期发病过程。

此外，研究团队发现，在感染抑制miR-135a-5p的病毒后，小鼠海马脑区的突触传递功能出现异常。此外，在形态学结构上，抑制miR-135a-5p后海马神经元的树突棘密度降低，特别是与记忆密切相关的磨菇型树突棘。神经元的树突复杂性也降低，这在一定程度上反应了神经连接的复杂性也在降低。

研究人员进一步发现了miRNAs引起突出功能异常的下游靶点。由miR-135a-5p丢失引起的Rock2水平过高，通过对adducin 1(Add1)上Ser726的磷酸化，在AD的突触紊乱中发挥重要作用。通过向9月龄AD模型小鼠海马脑区注射miR-135a-5p模拟物或注射沉默Rock2表达的LV病毒，神经元的树突棘密度恢复至正常水平，突触传递功能也恢复正常，总而言之突触功能被修复到正常水平了。相对应的，AD模型小鼠的学习记忆障碍也得到了明显的改善。

综上所述，这些研究结果表明，基因miR-135a-5p在AD早期的突触病变过程中通过Rock2/Add1信号通路介导AD中的突触/记忆障碍，阐明了AD的潜在治疗策略，有望为AD患者提供基因疗法。