新研究：阿尔茨海默症或许并非单一疾病 科学家发现其分属6种亚型

科学家一直在努力破解阿尔茨海默氏病的奥秘，但是目前不论是诊断还是治疗，人类的研究几乎没有实质性进展。

为什么会出现这种情况？有人指出，这或许是因为我们错误地将其视为一种单一疾病。

目前，阿尔茨海默氏病(AD)实际上仅分为两种类型，即早发性阿尔茨海默氏病或晚发性阿尔茨海默氏病，具体取决于开始出现症状的阶段。

但是，一项始于2018年的大规模研究显示，阿尔茨海默氏病应该被视为六种截然不同的疾病。

这一发现或许有助于解决为什么提前诊断和治疗该疾病如此困难的难题。

作者发现，我们目前用于药物研究的小鼠模型符合AD的一个特定子集，但不是所有亚型都同时匹配。

研究人员表示，这可能“部分解释了为什么在特定小鼠模型中成功的绝大多数药物不能与所有AD亚型的普遍人类试验相一致”。

因此，作者总结称“对阿尔茨海默病患者进行分型是针对这种毁灭性疾病的精确医学的关键一步。”

传统上，阿尔茨海默病被认为是以淀粉样β斑块(Aβ)的团块以及死后脑活检中发现的tau蛋白缠结(NFTs)为特征的。

这两种标记物都已成为这种疾病的代名词，但近年来，关于这两种物质对大脑实际影响的主要假设受到了质疑。

一般来说，β-淀粉样蛋白和NFT的积累被认为会导致神经元和突触丢失，这主要发生在大脑皮层和海马体内。接下来是进一步的退化，包括炎症和神经细胞保护涂层的退化，这导致我们大脑中的信号传递变慢。

然而，奇怪的是，最近的证据显示，多达三分之一的临床确诊患者在死后活检中并没有Aβ斑块。此外，许多在死亡时发现有斑块的人在生活中没有表现出认知障碍。

在一些人群中，Aβ斑块并不是早期触发AD病症的因素。相反，有的患者是出现症状之后才出现Aβ斑块。

另一方面，最近的证据表明tau蛋白从最早期就存在。

鉴于所有这些研究，很可能还存在特定的AD亚型，我们只是还没有将其完全区分。

为此，研究人员分析了1500多个死后脑组织样本，以区分各种AD病例之间的差异。

利用RNA测序，研究人员确定了AD的三种主要分子亚型，它们对应于不同的失调途径，包括对tau介导的神经变性的易感性；淀粉样β神经炎症；突触信号；免疫活性；线粒体组织和髓鞘形成。

所有亚型都与年龄和疾病严重程度无关。它们的分子特征也存在于大脑的所有区域，尤其是海马体。而海马体在很大程度上与形成新的记忆有关。

此外，Aβ和tau蛋白不能完全解释不同的亚型，这表明认知障碍“既不依赖于也不完全依赖于”它们在大脑中的积累。

事实上，只有大约三分之一的AD病例具有这些“典型”表现的一致特征。其余的病例显示了分子内相反形式的基因调节，这导致了多种脑通路和细胞类型的复杂变化。

将结果与目前的小鼠模型进行比较，团队发现了严重不匹配。

临床研究中使用的大多数小鼠模型都是基于AD“典型”症状，这仅涵盖了本研究中三分之一的病例。

这意味着在小鼠身上测试的治疗方法可能不适用于所有的病人。

研究人员表示，“鉴于许多亚型特异性关键调节因子在某些AD亚型中具有相反的方向，减少一种亚型AD症状的药物也可能加剧另一种亚型的症状。”

研究人员表示，这些发现为确定用于AD早期预测的更有效的生物标记物，研究AD的病因机制，开发用于AD的下一代疗法并设计更有效和针对性的临床试验奠定了基础。