基因编辑CRISPR技术共同发明人丛乐：张锋为何痛失诺奖？

在诺贝尔奖历史上，因为人数限制等原因，有大量的杰出科学家与之失之交臂，其中有不止一位华人科学家。

北京时间2020年10月7日，瑞典皇家科学院决定将2020年诺贝尔化学奖授予德国马克斯·普朗克病原学研究所的马纽尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)博士以及美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)博士。

两名女性科学家因共同发现了CRISPR Cas9基因编辑技术而名声鹤立，为人们在人体和其他动物细胞上实现基因编辑奠定了重要基础。

一时间，基因编辑这项专业技术成为大众关注的焦点，而同样发明了基因编辑CRISPR技术的华裔科学家张锋却与诺贝尔奖失之交臂，科学界在为之感到遗憾和惋惜的同时，也热议其为什么没有得到诺奖。10月9日，MIT/Broad Institute张锋实验室的第一个博士生、现任斯坦福大学医学院助理教授丛乐向21新健康记者表示，诺贝尔奖对于基因编辑技术的认可，揭示了这一技术的影响力和重要性，他祝贺上述两位科学家获奖，但对于张锋未能分享诺奖感到遗憾。

据了解，张锋实验室从2011年开始进行人体细胞的CRISPR基因编辑研究，从概念提出到技术设计、反复试错、最终实现人类细胞基因编辑，都早于且不依赖于2012年诺贝尔奖得主论文的发表。

“和很多领域中的成果一样，有时会有不同研究组、不同科学家在不同地点、相近的时间，独立发现/开发出类似或者相关结果。在诺贝尔奖历史上，因为人数限制等原因，有大量的杰出科学家与之失之交臂，其中有不止一位华人科学家。”

丛乐指出，国内国外有很多华人科学家，不论是研究水平，还是对产业发展的推动，包括所获产业投资机构的支持，都在最顶尖之列，所以他很期待继续看到华人在这个领域的贡献。

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为什么张锋没获奖？

10月8日，丛乐在知乎上发表文章认为，两位女性科学家的得奖实至名归，但同时，他对张锋未能分享诺奖也非常遗憾。

丛乐指出，和很多领域中的成果一样，有时会有不同研究组、不同科学家在不同地点、相近的时间，独立发现/开发出类似或相关结果。但由于人数限制等原因，会有大量的杰出科学家与诺贝尔奖失之交臂。事实上在CRISPR生物学领域，欧洲的Virginijus iknys、Rodolphe Barrangou、Philippe Horvath等先驱者均作出了突出贡献。

丛乐本科在清华生物系/电子系师从于饶子和院士，后到哈佛医学院攻读博士，是MIT/Broad Institute张锋实验室的第一个学生，毕业后在麻省理工学院Aviv Regev教授指导下完成博士后，现为斯坦福大学医学院助理教授。

据了解，2009年，丛乐刚到基因领域大牛、二代测序发明人之一的George Church实验室做研究生的时候，张锋刚好在该实验室做juniorfellow(属于有独立PI资质的职位)。就此过程中，丛乐发现了基因组学中更为前沿的基因编辑技术。

丛乐从2011年开始在张锋实验室做CRISPR研究，并首次实现了人类细胞中的CRISPR基因编辑(论文最终发表于2013年)，也是一部分相关基因编辑专利申请中的共同发明人(CRISPR一系列专利存在争议，法律范畴无法评论)。

丛乐刚开始接触基因编辑这个领域时，很多早期文章并没有发表在顶级杂志，他们经常遇到找文献原文都很困难的情况，但这些都是极重要的起点研究。日本、西班牙、匈牙利、奥地利、美国等早期研究组从1993年到2011年的一系列研究发现，帮助他们理解了CRISPR是什么、在细菌中如何工作等。

丛乐介绍说，因为多年科学积累，这些开创性的CRISPR生物学研究让他们早在2011年之前，就已知道了Cas9为代表的CRISPR蛋白是DNA切割酶。比如2007年时，科学家已经发现CRISPR可以切断噬菌体DNA保护细菌，从而防止酸奶变质。

“但这些早期工作和后来的基因编辑研究的一个本质区别是，它们并不着眼于将CRISPR用于基因编辑，所以这些生物学理解更多是为CRISPR基因编辑技术打下了理论基础，类似我们对于干细胞的生物学理解，为诱导干细胞iPSC这一技术打下了基础。诱导干细胞使用了著名的四个基因Oct4， Sox2， Klf4， cMyc(OSKM)，虽然对于这四个基因的生物学研究极为重要，但是iPSC技术的关键一步是实现诱导干细胞技术的科学家完成的。”丛乐指出。

2009年，丛乐在George Church实验室和张锋、Sriram Kosuri、Paula Arlotta几位科学家共同工作时第一次接触到基因编辑。最开始，他们主要研究ZFN/TALE基因编辑技术，这是早于CRSPR的前一代基因编辑技术。2011年，他们首次在哺乳动物/人类细胞实现了TALE基因调控编辑(论文2011年发表在Nature Biotechnology)，而同期Miller等人的论文也开发了类似的TALEN技术。基因编辑领域的很多工作都是多个研究组独立进行的。

2011年初，张锋设想可以用CRISPR来代替TALE进行基因编辑，经过长期努力和试错，团队合作实现了这一预想。

丛乐称，尽管CRISPR概念潜力巨大，在2012年之前，科学家仅在原核细胞或体外试管实验中成功检测到了CRISPR的编辑活性(包含本次诺贝尔奖得主们2012年的重要论文)，但他们最感兴趣的是哺乳动物和人类细胞的基因编辑。

人类细胞的结构和环境复杂度远高于细菌细胞，所以在生物学历史上，大量技术虽然适用于细菌或体外，却未能在人类细胞中实现。本届诺贝尔奖获得者杜德纳也曾在其他场合提到其2012发表的关键论文时，表示“从动物到人类的技术演进上存在巨大瓶颈(techniques for making these modifications in animals and humans have been a huge bottleneck)”，她们团队当时在这个方向的尝试遇到了 “大量挫折”。

而在张锋实验室，团队从2011年开始开发能在人体细胞进行基因编辑的CRISPR系统，2012年提交论文，最终于2013年在Science发表。事实上，张锋实验室在2011年2月就有了真核细胞CRISPR基因编辑技术的概念设计(有公开存档证明)。

所以，这部分工作从概念提出到技术设计、再到反复试错、最终实现人类细胞基因编辑，都早于且不依赖于2012年诺贝尔奖得主论文的发表。

由于真核细胞中CRISPR基因编辑的复杂性、不可控性和工作的原创性，这篇2013年发表的论文收获了大量关注和祝贺，也为之后一系列推动CRISPR基因编辑前进的研究铺下了坚实基础。张锋团队基于这一工作开发的基因编辑工具盒被大量实验室和公司广泛用于研究和基因治疗中。截至目前，该突破性论文也是CRISPR基因编辑领域引用最高的文章。

因此，张锋本是被学界很多同仁期待为最可能的诺贝尔奖得主之一。

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挑战与机遇并存

10月7日，首都医科大学校长饶毅在其公众号“饶议科学”中表达了以下观点：

独到的原创比紧密的竞争更优雅

发现和发明较发表和展示更重要

实际上，早在2015年诺贝尔生理学或医学奖公布前夕(当年屠呦呦因青蒿素获奖)，就有媒体在猜测张锋能否获诺贝尔奖 。

彼时饶毅看到微信朋友圈有人转发《80后华人学霸：明天会得诺贝尔奖吗？》， 即认为张锋迄今的工作恐怕并未达到获得诺奖的程度，希望华人得奖是良好的意愿，但不应该忽略客观公正。

但饶毅也强调，张锋年轻有为，聪明勤奋，因为以后的杰出研究工作而获得诺奖等各种荣誉并非不可能。

在丛乐看来，诺贝尔奖对于基因编辑技术的认可，也是揭示了这一技术的影响力和重要性。

事实上，基因编辑为人类疾病治愈、动植物研究等带来了巨大的影响。有报道称，2015年6月，英国伦敦一名1岁大的女婴因罹患白血病，进入了生命倒计时。在传统疗法全面失效的情况下，医生尝试将基因编辑过的血液细胞注入她体内，没想到竟然成功消灭了癌魔，创造了世界首例婴儿白血病的治疗奇迹。

对于未来基因编辑的应用问题，丛乐向21新健康记者表示，与大部分新技术的成长一样，基因编辑虽然前景广阔，但在待解决的技术和应用层面上依然有诸多挑战。

“从科学技术发展的角度来看，基因编辑还处在走向成熟的初期，所以也会开始有过热、欲速而不达的潜在问题，比如人类胎儿基因编辑，在长期安全性、编辑准确度、人类社会伦理等问题解决前，过快应用会可能产生反向作用，类似当年基因治疗极速发展而导致病人意外死亡一样。所以我很赞同国家对于这一新兴技术的稳健、有序处理。”丛乐分析说。

另外，丛乐向21新健康记者指出，基因编辑既是挑战，也是机遇。比如对于农业、环境等基因编辑技术的科研支持，包括罕见病、严重疾病的基因编辑治疗探索，中国科学家和一些初创企业已走在世界前列。据了解，中国一批基因编辑公司正在迅速成长中，如克睿基因、博雅辑因等。

“国内国外有很多华人科学家，不论是研究水平，还是对产业发展的推动，包括所获产业投资机构的支持，都在最顶尖之列，所以我很期待继续看到华人在这个领域的贡献，作为青年科研工作者的一员，希望大家继续关注和支持。”丛乐表示。

(作者：朱萍编辑：李欣夷，李清宇)